اخبار داغ سرطان

triple negative breast cancer

سرطان پستان منفی سه گانه (TNBC) یک نوع بدخیم و تهاجمی سرطان پستان است که وجه مشخصه آن نداشتن سه رسپتور استروژن، پروزسترون، و her2 است. این بیماری تقریبا 15 درصد کل سرطان های پستان را شامل شده و بیشتر در میان جمعیت های آفریقایی-آمریکایی و آمریکای لاتین شیوع دارد.
از آنجاییکه بیماران TNBC فاقد رسپتورهای سه گانه فوق هستند، به درمان های رایج مهار کننده استروژن (مثل تاموکسیفن) و ضد her2 مثل تراستوزوماب پاسخ نمی دهند. تفاوتی بیماران TNBC از نظر نوع درمان دارند، و خصوصات مولکولی آنها که این بیماری را بسیار خطرناک تر و تهاجمی تر کرده است از قرار زیر هستند:
آیا سلول های TNBC حقیقتا به استروژن پاسخ می دهند و رسپتور استروژن دارند؟
بر خلاف تصور رایج که سلول های TNBC را فاقد رسپتور استروژن می داند، این سلول ها دارای رسپتور استروژن نوع بتا هستند. سلول های منفی سه گانه فاقد رسپتور آلفای استروژن هستند بنابراین می توانند به استروژن پاسخ دهند. چنانچه رسپتور آلفا در سلول نباشد، با اتصال به رسپتور بتا، سلول را به سمت متاستاز پیش میبرد و سرطان بسیار پیشرونده است. استروژن همچنین سبب رگزایی و آنژیوژنز می شود.
بنابراین در خانم ها بعد از دوران یائستگی و یا زمان بارداری که مقدار استروژن کاهش یافته یا در حالت کنترل شده قرار دارد، گسترش سرطان بدخیم TNBC ، حتی اگر در فرد سلول های آن وجود داشته باشند آهسته است و زمانیکه زایمان صورت گیرد و سیکل ماهانه بصورت طبیعی و فعال برگردد، افزایش استروژن  سبب تکثیر سریع، متاستاز، و آنژیوژنز سلول های TNBC شده و از حالت کنترل خارج می شود. در سلول های TNBC، گیرنده بتای استروژن توانایی اتصال به DNA و فعال سازی ژن های کلاسیک خود را ندارد و در عوض با مسیر های پیام رسانی متاستاتیک تعامل کرده و آنها را فعال می کند.
چرا حضور رسپتور استروژن بتا در سلول های TNBC تا این اندازه مرگ آور است؟
رسپتور استروژن، نقش خود را به دو صورت انجام می دهد. نخست نقش اصلی است که نیاز به اتصال به DNA  دارد و بعد از اتصال استروژن به رسپتور، رسپتور به DNA متصل شده و ژن هایی را تنظیم می کند که مربوط به عملکرد هورمونی استروژن است.
نقش دیگر استروژن نقش فرعی است که اتصال به DNA ندارد و  برهکنش با پروتئین های دیگر پیام رسانی از جمله فاکتور رشد اپیدرمال، مسیر MAP kinase و TGF و PI3K است. این مسیرها، مسیرهای کلیدی مربوط به سرطان و بویژه متاستاز هستند و عملا نقش رسپتور Her2 را که در سلول های مثبت سبب فعال کردن متاستاز می شوند را در سلول های منفی یا TNBC، رسپتور بتای استروژن بر عهده دارد. در سلول های مثبت نیز رسپتور بتای استروژن سبب خاصیت سرطان زایی استروژن می شود.
البته هر دو نوع رسپتور آلفا و بتا، توانایی اتصال به DNA را دارند، اما در ادامه مطلب می خوانید که رسپتور بتای موجود در بیشتر سلول های TNBC به دلیل جهش در BRCA-1، در اتصال به DNA کارایی لازم را ندارند، و   بر روی مسیر غشایی و فعال سازی مسیر MAP kinase تمرکز دارند، در حالیکه در سلول های مثبت که دارای رسپتور آلفا و ژن سالم BRCA-1 هستند، مسیر فرعی به شکل متناوب با مسیر اصلی انجام می شود.، بنابراین در سلول های TNBC تمرکز بر روی مسیر فرعی و از اینرو متاستازی است.
ÙÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂ…سÛÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂŒر فرعÛÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂŒ رسپتÙˆر استرÙˆÚ˜Ù† Ùˆ برÙ‡کÙ†ش با ÙÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂ…سÛÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂŒر Ù‡اÛÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂÂŒ MAPK Ùˆ PI3K
مسیر فرعی رسپتور استروژن و برهکنش با مسیر های MAPK و PI3K
BRCA-1 و سلول های TNBC:
مشاهده شده است که بیش از 80 درصد جهش BRCA-1 در سلول های TNBC دیده شده است. BRCA-1  و BRCA-2 در ارتباط با ترمیم DNA هستند و سبب می شوند سلول های TNBC قدرت ترمیم و تکثیر کمتری داشته ولی در عوض توانایی جابجایی و متاستاز داشته باشد. در بیماران مبتلا به سرطان پستان، در نوع TNBC، سلول ها به فاضله دورتری مهاجرت می کنند. همچنین مشاهده شده است که تنها 15 درصد جهش یافتگان  BRCA-1 رسپتور آلفای استروژن را بیان می کنند در حالیکه 42 درصد جهش یافتگان BRCA-1 رسپتور بتای استروژن را دارند. علی رغم اینکه بیشتر سلول های TNBC از نظر پروتئین BRCA-1 جهش یافته هستند اما تقریبا نیمی از آنها (44 درصد) رسپتور بتای استروژن را بیان می کنند. بدین معنی که تمام سلول های TNBC رسپتور بتای استروژن را ندارند، اما تقریبا نیمی از آنها دارند.
تحقیقات نشان داده اند که پروتئین سالم BRCA-1 می تواند با رسپتور آلفای استروژن برهمکنش داشته باشد. رسپتور آلفا همچنین، پس از اتصال با استروژن به کمپلکس پروتئینی شامل CBP/p300، MyoD و p68/p72 متصل شده و مجموعا پروموتر ژن BRCA-2 را فعال می کنند. بنابراین جهش در BRCA-1، فعالیت رسپتور آلفا را مختل می کند.
چرا از مهار کننده های رسپتور استروژن در مورد سلول های TNBC استفاده نمی شود؟
نتیجه گیری کلی این است که BRCA-1 و BRCA-2 با رسپتور آلفای استروژن برهمکنش دارند و فرایند نسخه برداری را انجام می دهند اما بیشتر بیماران دارای نقص BRCA-1، رسپتور آلفای استروژن را بیان نمی کنند. آنها رسپتور بتا را بیان می کنند که می تواند هر دو نقش اصلی و فرعی استروژن را مدیریت کند و بیان ژن را هم انجام دهد.
اما سلول های TNBC غالبا فاقد نسخه سالم BRCA-1  هستند و بنابراین استفاده از داروهای مهار کننده رسپتور استروژن (نظیر تاموکسیفن) در مورد سلول های TNBC کارایی ندارد زیرا عمل رسپتور در بیان ژن وابسته به برهمکنش آن با BRCA-1 است و بنابراین رسپتورهای بتای TNBC به دلیل جهش در BRCA-1 فقط می توانند با مسیر های پیام رسانی غشایی برهمکنش داشته و در مهاجرت سلولی دخیل باشند.
نقش فرعی رسپتور استروژن: مسیر پیام رسانی EGFR وابسته به پروتئین G در سلول
علاوه بر رسپتورهای آلفا و بتای استروژن، رسپتورهای دیگری نیز در ارتباط با فعالیت استروژن هستند. یکی از مهمترین ها، نوعی رسپتور وابسته به پروتئین G به نام GPCR-30  است که در تنظیم فعالیت فاکتور رشد اپیدرمال از مسیر متناوب یعنی تحت تاثیر استروژن نقش دارد. چهار پروتئین از خانواده EGFR وجود دارند که دو پروئین نقش رسپتوری دارند: her2 و EGFR1. رسپتور EGFR1 که به اختصار EGFR می نامیم، در سلول های TNBC بیان می شود.

FIG 2 ER

نشان داده شده است که استروژن، به سرعت EGFR را فعال کرده و مسیر MAP kinase را به راه می اندازد. این عمل به GPCR-30 وابسته است. و از طریق  مسیر فرعی فعال سازی EGFR یعنی نوع وابسته به پروتئین G صورت می گیرد. البته فاکتور رشد اپیدرمال نیز که از غشای سلول های فاقد رسپتور آلفای استروژن آزاد می شود نیز باید به EGFR متصل باشد که EGFR را فعال کند.
البته این مسیر سطح آنزیم ERK که بخشی از مسیر MAP kinase است را کاهش می دهد که این کار به دلیل کاهش فعالیت Raf-1، پروتئین بالادست ERK است.
در سلول هایی که GPCR-30 را به مقدار زیاد بیان می کنند مثل MCF-7، استروژن مسیر متناوب  EGFR را به سمت ERK مهار می کند. در مقابل، سلول هایی مثل MDA-MB231، که مقدار زیادی GPCR-30 را ندارند، سطح مسیر Raf-1 به سمت ERK همچنان بالا می ماند.
البته این بحث پیام رسانی خیلی پیچیده است اما در این نوشتار تصمیم بر آن بود، مقایسه ای از وضعیت مولکولی سلولهای سرطان پستان TNBC داشته باشیم و در نهایت باید اشاره کرد که این سلول ها به دلیل نداشتن BRCA-1 (البته در اکثر موارد) به داروهای مهار کننده رسپتور استروژن پاسخ نمی دهند و برای درمان آنها روش های زیر وجود دارد: 
  • استفاده از داروهای مهار کننده EGFR است  - نظیر استفاده از آنتی بادی منوکلونال cetuximab و یا مولکول geftinib (Iressa) و erlotinib
  • پرتودرمانی
  • استفاده درمانی از miRNA ها: تحقیقات نشان داده است که miRNA-7 بیان EGFR را کاهش می دهد. miRNA-7، همچنین Raf-1 و چندین ژن مربوط به مسیر EGFR و MAP kinase را مهار می کند.

0/5 : Not rated

مشاوره مستقیم با ما

لینک به این مرکز

لینک به این مرکز

آمار وب سایت