MAPK

Svg

مسیر MAPK/ERK، یک مسیر پیام رسانی است که از رسپتور تیروزین کیناز غشایی شروع شده و در نهایت در هسته سلول به DNA رسیده و ژن های دخیل در تقسیم سلولی را فعال می کند.
مسیر MAPK/ERK ، با مسیر های دیگری همچون PI3K/Akt نیز در ارتباط است و فعال شدن این مسیر، را نیز به همراه دارد. جهش های متعددی در پروتئین های مسیر MAPK/ERK دیده شده است که سبب سرطان می شوند.
مسیر MAPK/ERK از رسپتورهای غشایی تیروزین کیناز خانواده ErbB (EGFR)، رسپتور فاکتور رشد فیبروبلاست (FGFR)، و رسپتور فاکتور رشد مشتق از پلاکت ها (PDGFR) آغاز می شود.پس از اتصال لیگاند به رسپتور، رسپتور تشکیل دایمر داده و سبب فراخوانی دو آنزیم به نام های Grb2 و SOS می شود. این دو آنزیم، عمل تبدیل GDP به GTP را در آنزیم KRAS بر عهده دارند.  پس از ساخته شدن KRAS-GTP، این آنزیم بر روی سطح داخلی غشای سلول نشسته، و آبشار کیناز MAPK/ERK را به راه می اندازد.
BRAF: زمانیکه پروتئین KRAS فعال می شود، عضوی کلیدی از مسیر MAPK که آغازگر مسیر است را فعال می کند. این پروتئین BRAF نام دارد. جهش در BRAF در 70 درصد نوعی سرطان پوست موسوم به ملانوم، دیده شده است. زمانیکه BRAF، جهش یافته است، مهار کننده های BRAF نظیر vemurafenib، ecorafenib، debrafenib و غیره قابل استفاده هستند.
ایزوفرم دیگری از آنزیم RAF به نام CRAF یا raf-1 نیز شناخته شده است که به کمک BRAF فعال شده و نقش تقویت کننده برای آن دارد. البته مواردی دیده شده است که CRAF مستقل از BRAF و به کمک RAS فعال می شود و می تواند مستقل از BRAF مسیرهایی مثل PI3K را تقویت کند. در چنین موارد، بیمار به مهار کننده های BRAF پاسخ نمی دهد و نوعی مقاومت دارویی به vemurafenib دیده شده است که بیماران بعد از مصرف چند هفته ای این دارو، نسبت به آن مقاومت پیدا کرده اند. این نوع مقاومت دارویی را مقاومت دارویی از نوع اکتسابی گفته می شود و در اثر مصرف ممتد یک دارو مشاهده می شود.
در چنین مواردی، محققینی که در طراحی دارو و دراگ دیسکاوری فعال هستند، تمایل به یافتن مهار کننده های دو گانه  ای دارند که همزمان BRAF و CRAF را مهار کند.
آبشار کینازی که از BRAF آغاز می شود، سپس به MEK و سپس به پروتئین های خانواده MAP kinase می رسد. پروتئین های خانواده MAP kinase پس از فعال شدن (فسفریله شدن) قادرند هم مسیر های موازی همچون PI3K و TGF-beta را فعال کنند، و هم از غشای هسته عبور کرده و  از طریق فعال سازی فاکتور های نسخه برداری همچون c-myc موجب بیان ژن های تقسیم سلولی شوند.

اعضای خانواده MAP kinase:

این خانواده تعداد زیادی از پروتئین ها را دارد که از MAPK1 الی MAPK14 نامیده می شوند. مهمترین اعضای خانواده MAP kinase از این قرار هستند:
ERK1/2: آنزیم های ERK1/2 به نام MAPK3/1 نیز خوانده می شود. سطح فعالیت آنزیم های ERK1/2 تعیین کننده قدرت MAP kinase است. اگر فعالیت این آنزیم ها زیاد باشد، یک دلیل آن فعالیت آنزیم آغازگر مسیر یعنی BRAF یا KRAS است، که در این حالت از مهار کننده های BRAF یا مهار کننده های KRAS استفاده می شود.
p38 MAPK: این آنزیم که MAPK14 نیز نامیده می شود، توسط ERK1/2 فسفریله شده و اگر فعالیت ERK1/2 زیاد باشد، سطح فسفریلاسیون p38 MAPK نیز بالاست. این آنزیم نه تنها با فعال سازی آنزیم تقسیم سلولی نظیر کیناز های وابسته به سایکلین (CDKs) و c-myc در ارتباط است، بلکه می تواند مسیر های PI3K/Akt و TGF-beta را نیز فعال کند. آنزیم AKT یکی از آنزیم های مهم است که سیستم ایمنی را مهار کرده و از مرگ سلولی برنامه ریزی شده موسوم به آپوپتوز ممانعت می کند. این کار را Akt از طریق تقویت مهار کننده های آپوپتوز مثل XIAP و c-IAP انجام می دهد. بنابراین می توان به کمک مهار کننده های PI3K از بخشی از عمل p38 MAPK جلوگیری کرد.
علاوه بر سرطان، بیماری های خود ایمنی نیز با فعالیت بالای p38 MAPK در ارتباط هستند. بنابراین، استفاده از مهار کننده های p38 MAPK برای کنترل بیماری های خود ایمن مفید خواهد بود.

Map Cross Talking

Acknowledgement: The network picture was kindly provided by Dr. Parham Jabbarzadeh Kaboli

0/5 : Not rated

مشاوره مستقیم با ما

لینک به این مرکز

لینک به این مرکز

آمار وب سایت